El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los trastornos del estado de ánimo más comunes en todo el mundo. La falta de comprensión de los mecanismos neurobiológicos exactos de la depresión complica la búsqueda de nuevos medicamentos efectivos. Los modelos animales son una herramienta importante en la búsqueda de nuevos enfoques para el tratamiento de este trastorno. Todos los modelos animales de depresión tienen ciertas ventajas y desventajas. A menudo escuchamos que la principal desventaja del modelo de estrés leve crónico e impredecible (CUMS) es su baja reproducibilidad, pero rara vez alguien intenta encontrar las verdaderas causas y fuentes de tal baja reproducibilidad. Al analizar los artículos disponibles en la base de datos de PubMed, intentamos identificar los factores que pueden ser las fuentes de la baja reproducibilidad de CUMS. Entre dichos factores, puede haber privación crónica de sueño, estresores dolorosos, estrés social, la diferencia de sexo y edad de los animales, la diferente susceptibilidad al estrés de diferentes cepas animales, la calidad del manejo, la habituación a factores estresantes, varias combinaciones de estresores físicos y psicológicos en el protocolo CUMS, la influencia de estímulos olfativos y auditivos en los animales, así como la posible influencia de varios otros factores que rara vez son tenidos en cuenta por los investigadores. Suponemos que una inspección cuidadosa de estos factores aumentará la reproducibilidad del modelo CUMS entre laboratorios y permitirá que la interpretación de los resultados obtenidos y su comparación entre laboratorios sea más adecuada.