Los tumores son tejidos complejos que consisten en células estromales, como fibroblastos, células inmunitarias y células madre mesenquimatosas, así como en componentes no celulares, además de células neoplásicas. Cada vez hay más evidencia que sugiere que estos componentes celulares no neoplásicos apoyan la iniciación, progresión y metástasis del cáncer, y que su ablación o reprogramación puede inhibir el crecimiento tumoral. Nuestra comprensión de las actividades de las diferentes partes del estroma tumoral en el avance del cáncer ha mejorado gracias al uso de sistemas 3D basados en andamios y matrices, originalmente desarrollados para la medicina regenerativa. Además, los sistemas de liberación de fármacos hechos de biomateriales sintéticos y naturales entregan medicamentos para matar células estromales o reprogramar el microambiente para la inhibición tumoral. En este artículo, revisamos el impacto de los modelos tumorales 3D en el aumento de nuestra comprensión de la tumorogénesis. También discutimos cómo diferentes sistemas de liberación de fármacos ayudan en la reprogramación del estroma tumoral para el tratamiento del cáncer.