La mutación nula de Klotho se sabe que conduce al envejecimiento acelerado en muchos órganos, pero sus efectos en la secreción de lágrimas y la senescencia de la glándula lagrimal (LG) no se han abordado. Este estudio investigó si la mutación nula de Klotho conduciría a un estado de ojo seco y el resultado de la LG sin la función de Klotho. Los ratones mutantes de Klotho mostraron un tamaño de LG reducido y un volumen de lágrimas en la octava semana, en comparación con sus compañeros de camada. Se realizaron tinciones de Hematoxilina-Eosina y tricrómico de Masson para determinar cambios morfológicos y deposición de colágeno. Se observaron rasgos de envejecimiento de la LG, incluyendo atrofia acinar, cápsulas engrosadas y más depósitos de colágeno. Se realizaron detecciones inmunohistoquímicas para Klotho, alfa-SMA, MDA, 8-OHdG, péptido intestinal vasoactivo (VIP), hidroxilasa de tirosina (TH), MMP-2, MMP-9 y FGF-23 y se compararon entre los tres genotipos a las 6 y 8 semanas de edad para análisis de mecanismos. Inesperadamente, la proteína Klotho no se detectó en la LG de los tres genotipos, lo que indica efectos indirectos de la mutación nula de Klotho. Análisis adicionales mostraron abundante MDA y 8-OHdG detectados en la LG de Klotho en la octava semana, indicando un estrés oxidativo elevado. Además, tanto las actividades de transducción neural simpática como parasimpática, representadas por la expresión de TH y VIP, respectivamente, y alfa-SMA, se incrementaron en las LG con mutaciones de Klotho. Además, la expresión de MMP-2 y MMP-9 se elevó, mientras que la expresión de FGF-23 disminuyó en la octava semana en la LG de Klotho. En conclusión, se encontraron características de degeneración de LG relacionada con la edad en los ratones mutantes nulos de Klotho. Estos rasgos apoyan el uso de ratones mutantes de Klotho como modelo de enfermedad de ojo seco relacionada con la edad.