Uno de los componentes básicos de la Industria 4.0 es el diseño de un sistema de fabricación flexible (FMS), que implica la elección de parámetros para optimizar su rendimiento. Los modelos de simulación de eventos discretos (DES) permiten al usuario comprender el funcionamiento del rendimiento de sistemas dinámicos y estocásticos y apoyar el diagnóstico y diseño de FMS. En combinación con los modelos DES, a menudo se utilizan métodos de optimización para buscar los diseños óptimos, que, sobre todo, implican más de una función objetivo que debe optimizarse simultáneamente. Estos métodos se llaman el método de simulación-optimización multiobjetivo (MOSO). Se han desarrollado numerosos métodos MOSO en la literatura, lo que ha dado lugar a muchas clasificaciones propuestas de métodos MOSO. Sin embargo, el rendimiento de estos métodos no está garantizado porque hay una ausencia de estudios comparativos. Además, las clasificaciones anteriores se han centrado en métodos MOSO generales y rara vez se han relacionado con el área específica del diseño de fabricación. Por esta razón, se propone una nueva clasificación conceptual de MOSO utilizada en el diseño de FMS. Después de eso, se seleccionan cuatro métodos MOSO, de acuerdo con esta clasificación, y se comparan a través de un estudio de caso detallado relacionado con el problema de diseño de FMS. Todos estos métodos estudiados se basan en el Diseño de Experimentos (DoE). Dos de ellos son enfoques basados en metamodelos que integran la Programación por Objetivos (GP) y la Función de Deseabilidad (DF), respectivamente. Los otros dos métodos no son enfoques basados en metamodelos, que integran el Análisis Relacional Gris (GRA) y el método VIKOR, respectivamente. Los resultados comparativos muestran que los métodos GP y VIKOR pueden resultar en una mejor optimización que los métodos DF y GRA. Así, el uso del metamodelo de simulación no puede probar su superioridad en todas las situaciones.