El estrés por sequía representa una importante limitación en la productividad agrícola global. Aunque las aspartato proteasas (APs) se caracterizan principalmente en la resistencia a enfermedades en plantas, sus roles en la adaptación al estrés abiótico siguen siendo en gran medida inexplorados. Aquí, demostramos que el arroz OsAP4 regula críticamente la tolerancia al estrés por sequía en la etapa de plántula. La manipulación genética a través de la sobreexpresión (-OE) o el knockout por CRISPR (-KO) resultó en una tolerancia al estrés significativamente reducida o mejorada en comparación con las plantas tipo salvaje, respectivamente. A través de enfoques integrados que incluyen dos híbridos de levadura, complementación de fluorescencia bimolecular, pull-down, co-inmunoprecipitación y ensayos de degradación de proteínas, establecimos que OsAP4 interactúa físicamente y desestabiliza a OsCATA/OsCATC, dos enzimas catalasas responsables de la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Es importante destacar que OsAP4 modula la producción de ROS bajo condiciones de tratamiento de estrés por sequía. Juntas, estas conclusiones revelan un nuevo módulo regulador OsAP4-OsCATA/OsCATC que gobierna las respuestas del arroz al estrés por sequía.