A pesar del desarrollo de tratamientos de vanguardia, las tasas de morbilidad y mortalidad por enfermedad arterial coronaria (EAC) siguen presentes en niveles altos. Por lo tanto, nuevos enfoques cardioprotectores son cruciales para mejorar la salud de los pacientes. Hasta la fecha, las investigaciones experimentales sobre la lesión por isquemia-reperfusión aguda (IRI) han demostrado generalmente la eficacia de las técnicas de cardioprotección por preacondicionamiento isquémico local y postacondicionamiento, así como del acondicionamiento remoto. Sin embargo, su aplicación en entornos clínicos sigue siendo muy controvertida y debatida. Actualmente, el acondicionamiento isquémico remoto (RIC) parece ser el método más prometedor para la reparación del corazón. Se liberan factores protectores en el torrente sanguíneo, y la protección puede ser transferida dentro y entre especies. Durante mucho tiempo, los mecanismos de función cruzada y transmisión cruzada de la cardioprotección fueron en gran medida desconocidos. Recientemente, se ha demostrado que las pequeñas partículas de membrana lipídica bilaminar, anucleadas, conocidas como vesículas extracelulares (EVs), son los impulsores de la transducción de señales en la IRI cardíaca y RIC. Las EVs están relacionadas con los procesos fisiopatológicos de las enfermedades cardiovasculares (ECVs), según evidencia convincente. En esta revisión, primero revisaremos el estado actual del conocimiento sobre la IRI miocárdica y las estrategias cardioprotectoras exploradas en los últimos 37 años. En segundo lugar, discutiremos brevemente el papel de las EVs en las ECV y las mejoras más recientes sobre las EVs como biomarcadores pronósticos, diagnósticos y agentes terapéuticos. Discutiremos cómo se pueden utilizar las EVs como un nuevo mecanismo de entrega de medicamentos y cómo se pueden emplear en el tratamiento cardíaco, también desde la perspectiva de superar el estancamiento que resulta de descuidar factores de confusión.