El estrés salino representa una de las limitaciones abióticas más críticas que afectan la productividad agrícola global al afectar negativamente el crecimiento, el metabolismo y el rendimiento de las plantas. La salinización del suelo interrumpe la absorción de agua y la homeostasis de nutrientes, lo que conduce a toxicidad iónica, desequilibrio osmótico y estrés oxidativo que, en conjunto, perjudican el desarrollo de los cultivos. El melón, un cultivo hortícola de gran valor económico, muestra una alta sensibilidad a la salinidad. Avances recientes han elucidado que el melón se adapta al estrés salino a través de intrincados mecanismos fisiológicos y moleculares que involucran ajuste osmótico, regulación del transporte de iones, defensa antioxidante y reprogramación transcripcional. Se han identificado varios genes clave que participan en múltiples vías de señalización que rigen la tolerancia a la sal en el melón. En esta revisión, resumimos de manera integral los efectos fisiológicos del estrés salino en el crecimiento del melón, elucidando los mecanismos moleculares clave que subyacen a la tolerancia a la sal, particularmente aquellos asociados con la homeostasis de iones, la defensa antioxidante y la regulación transcripcional. La revisión también discute las estrategias actuales y las perspectivas futuras para la mejora genética de la tolerancia a la sal. En conjunto, esta revisión proporciona un marco teórico y una referencia valiosa para futuras investigaciones sobre la base molecular de la tolerancia a la sal y la crianza de cultivares de melón tolerantes a la sal.