Durante 20 años, la evaluación de riesgos ambientales (ERA) de plantas genéticamente modificadas (GMP) ha utilizado un enfoque de evaluación comparativa, comparando la GMP con variedades de plantas no modificadas que se presume son seguras y familiares. Con las nuevas técnicas genómicas, ahora es posible diseñar aplicaciones complejas de GMP con cambios metabólicos sistémicos, lo que resulta en fenotipos vegetales novedosos. Estos fenotipos vegetales pueden exhibir características morfológicas, fisiológicas o composicionales profundamente alteradas, careciendo intencionadamente de equivalencia con las plantas parentales y los comparadores no modificados. A través del análisis de estudios de caso que involucran GMP con modificaciones de vías metabólicas complejas, evaluamos la práctica actual del enfoque de evaluación de seguridad comparativa aplicado en la ERA en la Unión Europea y su capacidad para informar la ERA, particularmente en lo que respecta a los riesgos ambientales. Nuestros hallazgos muestran que el enfoque existente tiene debilidades notables cuando se aplica a aplicaciones complejas de GMP. Sugerimos complementar la ERA con un enfoque de evaluación basado en hipótesis que considere varios objetivos de protección y se base en evaluaciones experimentales de planta completa para extraer conclusiones sobre riesgos. A medida que las modificaciones de las plantas se vuelven cada vez más complejas, como el desarrollo de plantas de biología sintética, realizar evaluaciones ecológicamente realistas será crucial para la futura ERA.