Se han encontrado estructuras de ADN no canónicas de cuatro hebras, incluyendo G-cuádruplexes y -motifs, en el genoma y se piensa que están involucradas en la regulación de la función biológica. Estas estructuras han sido implicadas en la biología de los telómeros, la inestabilidad genómica y la regulación de eventos de transcripción y traducción. Para comprender los determinantes moleculares que subyacen al papel biológico de las estructuras de ADN de cuatro hebras, se han estudiado extensamente sus propiedades biofísicas. Las bibliotecas limitadas sobre volumen, expansibilidad y compresibilidad acumuladas hasta la fecha han comenzado a proporcionar información sobre los orígenes moleculares de las transiciones conformacionales de hélice a bobina y de hélice a hélice que involucran estructuras de ADN de cuatro hebras. En este artículo, revisamos el progreso reciente en investigaciones volumétricas de G-cuádruplexes y -motifs, enfatizando cómo tales datos pueden ser utilizados para caracterizar interacciones intra e intermoleculares, incluyendo la solvatación. Describimos cómo los datos volumétricos pueden ser interpretados a nivel molecular para obtener una mejor comprensión del papel que juegan las interacciones soluto-disolvente en la modulación de la estabilidad y los eventos de reconocimiento de los ácidos nucleicos. En conjunto, los estudios volumétricos facilitan el descubrimiento de los determinantes moleculares de eventos biológicos que involucran biopolímeros, incluyendo G-cuádruplexes y -motifs, al proporcionar una pieza más al rompecabezas termodinámico que describe la energía de los procesos celulares in vitro y, por extensión, in vivo.