Las proteínas realizan sus muchas funciones adoptando ya sea un número mínimo de conformaciones estrictamente similares, el estado nativo, o un vasto conjunto de conformaciones altamente flexibles. En ambos casos, sus características estructurales están altamente influenciadas por el entorno químico. A pesar de que una plétora de estudios experimentales ha demostrado el impacto de los desnaturalizantes químicos en la estructura de las proteínas, el mecanismo molecular subyacente a su acción aún se debate. En la presente revisión, después de una breve recapitulación de los principales datos experimentales sobre desnaturalizantes de proteínas, examinamos tanto las interpretaciones clásicas como las más recientes de la base molecular de su acción. En particular, destacamos las diferencias y similitudes del impacto que los desnaturalizantes tienen en diferentes clases estructurales de proteínas, es decir, globulares, intrínsecamente desordenadas (IDP) y ensamblajes similares a amiloides. Se ha prestado especial atención a los IDP, ya que estudios recientes están desvelando su importancia fundamental en muchos procesos fisiológicos. Se ilustra el papel que se espera que jueguen las técnicas computacionales en un futuro cercano.