Nuestro estudio tuvo como objetivo aplicar un enfoque proteómico para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos del oxalato en las células epiteliales tubulares renales de ratas. Las células NRK-52E fueron tratadas con o sin oxalato y sometidas a proteómica cuantitativa para identificar proteínas clave y cambios patológicos importantes bajo estimulación alta de oxalato. Se identificaron un total de 268 proteínas expresadas diferencialmente (DEPs) entre los grupos tratados con oxalato y los grupos de control, con 132 proteínas reguladas al alza y 136 reguladas a la baja. El análisis de enriquecimiento funcional reveló que las DEPs están asociadas con estrés oxidativo, apoptosis, ferroptosis, citoquinas proinflamatorias, vitamina D y biomineralización. SPP1, MFGE8, ANKS1A y NAP1L1 se regulaban al alza en las células tratadas con oxalato y en las ratas formadoras de piedras con hiperoxaluria, mientras que SUB1, RNPS1 y DGLUCY se regulaban a la baja en ambos casos. Este paisaje proteómico alterado arroja luz sobre los procesos patológicos involucrados en el daño renal inducido por oxalato e identifica posibles biomarcadores y objetivos terapéuticos para mitigar los efectos de la hiperoxaluria y reducir el riesgo de formación de piedras de CaOx.