La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) es una enfermedad compleja correlacionada con muchas desregulaciones metabólicas, incluyendo el metabolismo de la glucosa desordenado, el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis celular debido a aberraciones en la gluconeogénesis hepática. Sin embargo, aún no existe una terapia radical para inhibir las alteraciones en la gluconeogénesis hepática. Por lo tanto, buscamos investigar la efectividad y descubrir el posible mecanismo de la quercetina (QCT) y la sericina de seda (SS) en la mitigación del trastorno de la gluconeogénesis hepática inducido por hiperglucemia, que sigue siendo oscuro. La administración de QCT y SS a ratas albinas diabéticas restauró notablemente los niveles de glucosa, insulina, productos finales de glicación avanzada (AGEs), enzimas de función hepática, alfa-fetoproteína (AFP), globulina y glucógeno, además de las enzimas metabolizadoras de carbohidratos hepáticos y la gluconeogénesis en comparación con las ratas diabéticas. Además, el tratamiento con QCT y SS moduló el malondialdehído (MD) hepático, el glutatión reducido (GSH), la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GPx), el óxido nítrico, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleucina-1beta (IL-1beta), además de la interleucina-6 (IL-6) en suero y la ciclooxigenasa-2 (COX-2), lo que implica su efectividad en la protección de las células contra el daño oxidativo y la inflamación. Notablemente, los tratamientos con QCT y SS llevaron a la regulación al alza de la expresión de los genes de las quinasas 3-fosfatidilinositol (PI3K), Akt fosforilado (p-Akt) y forkhead box-O1 (FOXO1) en tejidos hepáticos en comparación con las ratas diabéticas, orquestando estas vías de señalización para reducir la hiperglucemia y las consecuencias perniciosas en los tejidos hepáticos. Importante, las investigaciones inmunohistoquímicas mostraron una regulación a la baja de la expresión de caspasa-3 en ratas tratadas con QCT y SS en comparación con los animales diabéticos. Más allá de eso, los resultados histopatológicos de los tejidos hepáticos demostraron correlaciones notables con los hallazgos bioquímicos. Curiosamente, los resultados in silico respaldaron los hallazgos in vivo, mostrando afinidades de unión notables de QCT y SS a las proteínas PI3K, GPx y TNF-alfa. Estos resultados implican que QCT y SS podrían mitigar el estrés oxidativo y la inflamación y regular la gluconeogénesis hepática en ratas diabéticas. Sin embargo, QCT reveló interacciones moleculares mayores con las proteínas estudiadas que SS. En general, nuestros resultados enfatizan que QCT y SS tienen efectos terapéuticos significativos en la atenuación de la gluconeogénesis hepática inducida por hiperglucemia, siendo QCT la que muestra una efectividad superior.