Durante la pandemia de coronavirus, la evidencia está creciendo de que la gravedad, susceptibilidad y respuesta inmune del huésped a la infección por SARS-CoV-2 pueden ser altamente variables. Se han discutido varios factores influyentes. Aquí, investigamos la respuesta inmune humoral contra la espiga de SARS-CoV-2, S1, S2, las porciones RBD, nucleocápside y S1 de los coronavirus estacionales: hCoV-229E, hCoV-HKU1, hCoV-NL63 y hCoV-OC43, así como MERS-CoV y SARS-CoV, en una cohorte de 512 individuos. Un ensayo multiplex basado en beads permitió la prueba simultánea de todos los antígenos mencionados y la identificación de diferentes patrones de anticuerpos. Luego, correlacionamos estos patrones con 11 loci HLA. En cuanto a los coronavirus estacionales, encontramos una correlación negativa moderada entre los niveles de anticuerpos contra hCoV-229E, hCoV-HKU1 y hCoV-NL63 y los antígenos de SARS-CoV-2. Esto podría ser una indicación de la impresión inmunológica original. Se distinguieron patrones de respuesta de anticuerpos altos y bajos, demostrando la individualidad de la respuesta humoral hacia el virus. Un factor inmunogenético asociado con una alta respuesta de anticuerpos (formación de >=4 anticuerpos diferentes) fue la presencia de los alelos HLA A*26:01, C*02:02 y DPB1*04:01, mientras que los alelos HLA DRB3*01:01, DPB1*03:01 y DB1*10:01 estaban enriquecidos en los de baja respuesta. Una mejor comprensión de esta respuesta inmune variable podría permitir medidas de protección más individualizadas.