Uno de los principales rasgos distintivos de la enfermedad de Alzheimer, la deposición de placas amiloides en el cerebro, surge del procesamiento proteolítico de la proteína precursora del amiloide (APP), un proceso en el que el paso limitante está a cargo de la β-secretasa (BACE1). Debido a este papel esencial en el desarrollo de la enfermedad, BACE1 se ha convertido en un objetivo ampliamente estudiado para el diseño de fármacos dirigidos a bloquear la formación y agregación del péptido amiloide β mediante la inhibición de su actividad. El desarrollo de los primeros inhibidores de BACE1 permitió determinar su estructura cristalina y describir su sitio activo, confirmando la existencia de once sub-sitios bien definidos capaces de acomodar una variedad de sustratos, lo que permite a BACE1 participar en múltiples procesos biológicos. Por esta razón, el estudio de la estructura de BACE1 y la identificación de motivos estructurales específicos responsables de la acomodación de sustratos conocidos podría facilitar el diseño de fármacos con objetivos altamente específicos, además de proporcionar información sobre el propio mecanismo de acción de BACE1.

Esta revisión se centrará en la estructura general de BACE1 y su sitio activo, así como en el efecto de los polimorfismos genéticos y las isoformas sobre su actividad.