Los chalconos son estructuras orgánicas que ocurren de forma natural en flavonoides e isoflavonoides de diversas verduras y frutas. Sus propiedades tienen aplicaciones prometedoras en la química medicinal como agentes antiparasitarios contra la malaria, la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas. Las enfermedades parasitarias, un desafío de salud global, afectan a miles de personas en todo el mundo. La falta de acceso a tratamientos asequibles causa muchas muertes, especialmente en países en desarrollo. La enfermedad de Chagas, una infección desatendida cuyo agente etiológico es el protozoo, es actualmente incurable sin un tratamiento oportuno y depende de dos agentes quimioterapéuticos nitrados principales: Nifurtimox (Nfx) y Benznidazol (Bzn). Sin embargo, estos medicamentos presentan baja selectividad y efectos adversos graves, lo que acentúa la necesidad crítica de desarrollar nuevas opciones quimioterapéuticas más seguras. En este contexto, aquí informamos sobre la síntesis de derivados de chalconos halogenados mediante un método asequible y sostenible. Estudios in vitro demostraron que las estructuras que contienen flúor tienen el mejor perfil bioactivo con inhibiciones comparables a Nfx y Bzn. Además, se realizó un análisis de ADME para determinar los cruciales descriptores fisicoquímicos y farmacocinéticos de la serie de compuestos, que demostraron ser adecuados para la absorción enteral y tener un bajo riesgo de cruzar la barrera hematoencefálica y dañar el tejido cerebral.