El producto natural (NP) (+)-floyocidina B, recientemente descubierto, con actividad antimicrobiana, presenta un andamiaje de dihidroisoquinolinona hasta ahora desconocido en la clase de los NPs de epoxyquinona. La funcionalización regioselectiva 4,5 de 2-cloropiridinas se identificó como una estrategia adecuada que conduce a las síntesis totales de (+)-floyocidina B y análogos. En este artículo, presentamos el largo y tortuoso proceso de evolución hacia la vía sintética final, incluyendo sistemas modelo para la exploración de rutas y la elucidación de productos secundarios, lo que nos permitió entender la reactividad única de este andamiaje sin precedentes. Se puso un enfoque especial en estudios de métodos con diferentes 2-cloropiridinas, revelando un efecto inesperado del sustituyente 2-cloro sobre la regioselectividad en comparación con piridinas 2-desustituidas o sustituidas por carbono. Finalmente, una comparación directa con la síntesis previamente descrita de los cuatro estereoisómeros del NP (-)-avicennona C reveló diferencias significativas en la reactividad de estos andamiajes estructuralmente relacionados.