Las terapias actuales para el cáncer de hígado primario, incluyendo sorafenib y la quimioembolización transarterial, enfrentan limitaciones significativas debido a la quimiorresistencia causada por la captación deficiente de fármacos, el metabolismo alterado y otras modulaciones genéticas. Estos desafíos contribuyen a tasas de recaída del 50-80% en un plazo de cinco años. La necesidad de estrategias de tratamiento mejoradas (terapia adyuvante, efecto de permeabilidad y retención (EPR) insatisfactorio) ha impulsado la investigación en sistemas avanzados de entrega de fármacos, incluyendo nanopartículas dirigidas, biomateriales y enfoques combinatorios. Por lo tanto, esta revisión evalúa los avances recientes en la farmacoterapia del cáncer de hígado primario, centrándose en el potencial de los sistemas de entrega de fármacos para sorafenib y sus derivados. Enfoques como aprovechar las células de Kupffer para la migración tumoral o utilizar nanopartículas más pequeñas para la entrega inter/intracelular abordan las limitaciones del EPR. Los biomateriales y las terapias dirigidas centradas en la focalización han demostrado eficacia en el aumento de la entrega específica al tumor, pero la evidencia clínica sigue siendo limitada. Las terapias combinadas han surgido como una solución interesante para superar la quimiorresistencia o ampliar la funcionalidad terapéutica. Los sistemas de entrega biomiméticos, que emplean células sanguíneas o exosomas, proporcionan métodos para dirigir tumores, prevenir metástasis y fortalecer las respuestas inmunitarias. Sin embargo, las diferencias significativas entre los modelos preclínicos y la fisiología humana siguen siendo una barrera para traducir estos hallazgos en éxito clínico. La investigación futura debe centrarse en el desarrollo de terapia adyuvante y en la refinación de los sistemas de entrega de fármacos para superar las limitaciones de la heterogeneidad tumoral y la baja acumulación de fármacos.