Análisis in silico de la triamtereno como un posible inhibidor dual de los receptores VEGFR-2 y c-Met
Autores: Lutimba, Stuart; Saleem, Baraya; Aleem, Eiman; Mansour, Mohammed A.
Idioma: Inglés
Editor: MDPI
Año: 2024
Acceso abierto
Artículo científico
Categoría
Ingeniería y Tecnología
Licencia
CC BY-SA – Atribución – Compartir Igual
Consultas: 13
Citaciones: Sin citaciones
El receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) y el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (C-Met) son receptores críticos para las vías de señalización que controlan procesos celulares cruciales como el crecimiento celular, la angiogénesis y la regeneración de tejidos. Sin embargo, se ha informado sobre la desregulación de estas proteínas en diferentes enfermedades, particularmente en el cáncer, donde estas proteínas promueven el crecimiento tumoral, la invasividad, la metástasis y la resistencia a las terapias convencionales. La identificación de inhibidores duales que apunten tanto a VEGFR-2 como a c-Met ha surgido como un enfoque terapéutico estratégico para superar las limitaciones y los mecanismos de resistencia asociados con las terapias de un solo objetivo en entornos clínicos. A través de simulaciones de dinámica molecular y análisis de acoplamiento comparativo, probamos el potencial inhibidor de 2,016 fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que apuntan a los receptores VEGFR-2 y/o c-Met. Los resultados revelaron que la entacapona y el telmisartán son inhibidores potentes y selectivos para c-Met y VEGFR-2, respectivamente. Curiosamente, se identificó la triamtereno como un prometedor inhibidor dual, demostrando una afinidad de unión específica y significativa a ambas proteínas. Las simulaciones de dinámica molecular revelaron interacciones clave entre los compuestos identificados y residuos críticos en los dominios catalíticos de VEGFR-2 (por ejemplo, Lys868, Asp1028, Asp1046) y c-Met (por ejemplo, Asp1204, His1202, Asp1222), proporcionando información sobre su mecanismo de acción. Estos hallazgos subrayan el potencial terapéutico de la triamtereno en la dirección de múltiples vías de señalización involucradas en la progresión del cáncer, la metástasis y el mal pronóstico en los pacientes. Nuestro estudio proporciona un marco fundamental para el desarrollo de nuevos compuestos anticancerígenos capaces de dirigirse a múltiples vías en el cáncer. Se necesitan más investigaciones preclínicas y clínicas para validar la eficacia de estos compuestos en entornos clínicos y para probar su capacidad para superar la resistencia y mejorar los resultados en los pacientes.
Descripción
El receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) y el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (C-Met) son receptores críticos para las vías de señalización que controlan procesos celulares cruciales como el crecimiento celular, la angiogénesis y la regeneración de tejidos. Sin embargo, se ha informado sobre la desregulación de estas proteínas en diferentes enfermedades, particularmente en el cáncer, donde estas proteínas promueven el crecimiento tumoral, la invasividad, la metástasis y la resistencia a las terapias convencionales. La identificación de inhibidores duales que apunten tanto a VEGFR-2 como a c-Met ha surgido como un enfoque terapéutico estratégico para superar las limitaciones y los mecanismos de resistencia asociados con las terapias de un solo objetivo en entornos clínicos. A través de simulaciones de dinámica molecular y análisis de acoplamiento comparativo, probamos el potencial inhibidor de 2,016 fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que apuntan a los receptores VEGFR-2 y/o c-Met. Los resultados revelaron que la entacapona y el telmisartán son inhibidores potentes y selectivos para c-Met y VEGFR-2, respectivamente. Curiosamente, se identificó la triamtereno como un prometedor inhibidor dual, demostrando una afinidad de unión específica y significativa a ambas proteínas. Las simulaciones de dinámica molecular revelaron interacciones clave entre los compuestos identificados y residuos críticos en los dominios catalíticos de VEGFR-2 (por ejemplo, Lys868, Asp1028, Asp1046) y c-Met (por ejemplo, Asp1204, His1202, Asp1222), proporcionando información sobre su mecanismo de acción. Estos hallazgos subrayan el potencial terapéutico de la triamtereno en la dirección de múltiples vías de señalización involucradas en la progresión del cáncer, la metástasis y el mal pronóstico en los pacientes. Nuestro estudio proporciona un marco fundamental para el desarrollo de nuevos compuestos anticancerígenos capaces de dirigirse a múltiples vías en el cáncer. Se necesitan más investigaciones preclínicas y clínicas para validar la eficacia de estos compuestos en entornos clínicos y para probar su capacidad para superar la resistencia y mejorar los resultados en los pacientes.