Bajo sistemas de agricultura intensiva y la prohibición global de promotores de crecimiento antibióticos (AGPs), los lechones destetados prematuramente exhiben un desarrollo fisiológico incompleto, aumentando su susceptibilidad a disfunciones hepáticas relacionadas con el estrés y a deterioros en el rendimiento de crecimiento. Este estudio investigó primero los efectos de la suplementación dietética con 0.2% de tributirina en el rendimiento de crecimiento de lechones destetados de 21 días durante un período de 28 días. Posteriormente, en el día final, examinamos su influencia en la capacidad antioxidante, las respuestas inmunitarias y la polarización de macrófagos hepáticos utilizando un modelo de desafío factorial 2 x 2, siendo los factores la dieta (basal o suplementada con tributirina) y el desafío inmunológico (salina o lipopolisacárido). Los resultados experimentales indicaron que la tributirina tuvo un aumento significativo en la ganancia diaria promedio (ADG) de los lechones destetados dentro del período de 0-14 días (< 0.05). Bajo el desafío de lipopolisacárido (LPS), la tributirina aumentó significativamente los niveles de catalasa (CAT) e interleucina-10 (IL-10) mientras que redujo los niveles de malondialdehído (MDA) e interleucina-6 (IL-6) tanto en suero como en hígado. Además, aumentó significativamente la actividad de la glutatión peroxidasa (GSH-pX) en el suero y redujo los niveles de glutatión (GSH) en el hígado, y también disminuyó el nivel sérico de interleucina-1beta (IL-1beta). La tributirina downreguló la expresión génica de citoquinas proinflamatorias mientras que upreguló la expresión de citoquinas antiinflamatorias (< 0.05). Además, la tributirina inhibió significativamente la expresión de marcadores de polarización de macrófagos M1 mientras que mejoró los de polarización M2 (< 0.05). Adicionalmente, la tributirina suprimió la activación de la vía de señalización SIRT1/NF-B y promovió la activación de la vía de señalización JAK2/STAT6 (< 0.05). Estos hallazgos muestran que la tributirina altera la polarización de los macrófagos hepáticos al regular las vías de señalización SIRT1/NF-B y JAK2/STAT6, mejora las funciones antioxidantes e inmunitarias, reduce el daño inflamatorio hepático inducido por LPS y mejora el rendimiento de crecimiento de los lechones destetados.