Las vías de señalización molecular juegan un papel significativo en la regulación de los mecanismos biológicos, y su expresión anormal puede proporcionar las condiciones para el desarrollo del cáncer. El transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3) es un miembro clave de las proteínas STAT y se ha demostrado su papel como oncogénico en el cáncer. STAT3 es capaz de promover la proliferación y la invasión de las células cancerosas e induce quimiorresistencia. Se han identificado diferentes objetivos a nivel descendente de STAT3 en el cáncer y también se ha demostrado que el microARN (miR), el ARN largo no codificante (lncRNA) y otras vías moleculares pueden funcionar como mediadores ascendentes de STAT3 en el cáncer. En la presente revisión, nos centramos en el papel y la regulación de STAT3 en el cáncer gástrico (CG). Los miRs y lncRNAs se consideran mediadores ascendentes potenciales de STAT3 y son capaces de afectar la expresión de STAT3 al ejercer su papel de oncogén o supresor de oncógenos en las células de CG. Los compuestos anti-tumorales suprimen la vía de señalización de STAT3 para restringir la proliferación y el comportamiento maligno de las células de CG. Otras vías moleculares, como sirtuina, estathmina, entre otras, pueden actuar como mediadores ascendentes de STAT3 en CG. Notablemente, se discuten en esta revisión los componentes del microambiente tumoral que son capaces de dirigirse a STAT3 en CG, como los fibroblastos y los macrófagos. Finalmente, demostramos que STAT3 puede dirigirse a factores oncogénicos para aumentar la proliferación y la metástasis de las células de CG.