Los virus oncolíticos (OVs) se replican selectivamente en células tumorales y ejercen actividad citotóxica anti-tumoral. Entre ellos, el Virus de la Enfermedad de Newcastle (NDV), un virus de ARN aviar de la familia Paramyxoviridae, destaca. Su efecto anti-tumoral se basa en: (i) actividad oncolítica y (ii) inmunostimulación. Juntas, estas actividades facilitan la inducción de inmunidad adaptativa post-oncolítica. Presentaremos hitos durante los últimos 60 años de evaluación clínica de este virus. Se siguieron dos estrategias principales de aplicación clínica utilizando el virus: (i) como agente viroterapéutico, que se aplica de forma sistémica, o (ii) como agente inmunoestimulante combinado con células tumorales para la vacunación de pacientes con cáncer. Más recientemente, evolucionó una tercera estrategia. Combina las estrategias (i) y (ii) e incluye también células dendríticas (DCs). El primer paso implica la aplicación sistémica de NDV para acondicionar al paciente. El segundo paso implica la aplicación intradérmica de una vacuna especial de DC pulsatada con oncolisato viral. Esta estrategia, llamada NDV/DC, combina actividad anti-cáncer (viroterapia oncolítica) y propiedades inmunoestimulantes (inmunoterapia oncolítica) con el alto potencial de las DC (terapia DC) para activar células T vírgenes. El objetivo de tal tratamiento es primero preparar al huésped portador de cáncer para la inmunocompetencia y luego instruir al sistema inmunológico del paciente con información sobre antígenos asociados al tumor (TAAs) de su propio tumor junto con señales de peligro derivadas de la infección viral. Este concepto multimodal debería optimizar la generación de una fuerte reactividad de células T policlonales dirigidas contra los TAAs del paciente y llevar al establecimiento de un repertorio de células T de memoria duradero.